|
此外，为了用药安全，对于容器系统中可能在生产、贮藏过程中出现浸出物的，应考虑对浸出物进行研究，也要考虑容器可能对药物产生的吸附进行研究。这项研究可以通过在稳定性研究的加速试验和留样试验的有代表性的时间点或试验末期进行分析。如果研究结果提示有浸出物，应进行进一步的毒理学研究，确认浸出物水平符合安全性要求。如果存在药物的吸附，需变更容器系统。
5.重点关注
（1）空气动力学粒度分布
粒度分布是吸入制剂质量控制的关键指标，结合支气管和肺部的生理结构，一般要求吸入制剂的粒度分布在5um左右。目前国内通常采用中国药典2010版二部的方法--二级液体撞击法对粒度分布进行测定。该方法相对较简单，不能有效区分不同生产厂家的同一品种或同一生产厂家不同批次空气动力学粒度分布的差异。在临床研究阶段，至少应采用两种以上的方法［中国药典方法和ACI（Andersoncascadeimpact）或NGI（ApparatusE）］对空气动力学粒度分布进行深入研究。但由于ACI和NGI的测定在国内尚不普及，可在两种方法对比研究基础上，证明ACI或NGI与采用中国药典方法得到的空气动力学粒度分布一致，在申报生产时可在质量标准中采用中国药典收载的方法。
（2）包装容器
装置对气雾剂的质量影响较大，不同口径的阀门系统可能导致喷射模式的变化而影响疗效。抛射剂变更后，处方组成变化较大，应高度关注容器的选择及其相容性、密封性方面的问题。
（二）药理毒理方面
1.一般考虑
不同抛射剂可能影响药物的空气动力学和药物进入肺部的粒径大小，从而影响药物吸入靶器官肺部的浓度，由此影响药物的安全性。变更抛射剂一般需进行两种动物的短期吸入毒性的重复给药的毒性研究，并进行局部毒性的观察。若换用全新的抛射剂，新抛射剂应按照新辅料的要求，与制剂进行全面的吸入给药的毒理研究。推荐的给药周期一般为2-4周，必要时开展一种最适动物的3个月的毒性实验，或支持临床试验要求的毒性研究。
2.毒性实验中的具体要求
（1）局部毒性
观察经口或鼻腔给药时暴露的器官和组织的变化，也可以结合长期毒性实验观察。
（2）长期毒性
一般至少采用两种性别、两种动物（通常为大鼠和犬）进行吸入毒性实验，一般情况下需要考虑进行毒代动力学（TK）实验，以揭示全身暴露和局部暴露的关系。如果已有其他能反映在体内最大全身暴露的毒性实验的资料，可以考虑一种大动物的吸入途径的实验。〖JP〗
|
