最早适用实质因素规则的是Hicks v. United States案。该案中医生因过失将被害人大量肠出血现象，误诊为胃部溃疡，最后导致被害人死亡。第一审判决原告败诉，因为法院采纳but for规则，原告不能证明医生的过失是被害人死亡的必要条件。上诉法院则判决原告胜诉，基于以下理由：“在被告的过失作为或不作为已经有效终止一个人的生存机会时，该机会的大小已因被告的行为而无法确定，此时不能依被告的说法而对该机会的大小表示质疑。如果被害人有任何存活的实质可能性，而被告使这一可能性丧失，则应对原告的损害承担责任。”[10]在Herskovits v. Group Health Cooperative of Puget Sound一案中，[11]被害人咳嗽胸部疼痛前往就医，被告医生拍射X光后未发现被害人患有肺癌，仅开了咳嗽药物。一年后被害人检查出罹患肺癌，经专家分析，若一年前诊断出患有肺癌并予以治疗，有39%的几率活5年，但现在其存活五年的机会仅为25%，最后被害人死于肺癌。最终法院认为，医生的过失行为属于死亡发生的实质因素，对于被害人的提前死亡承担全部的赔偿责任。
实质可能性说降低传统上对于因果关系举证责任之证明程度，使因医生过失行为丧失存活或治愈机会的原告得以证明因果关系的存在，从而获得赔偿。但是，被告仍需对被害人之死亡或残疾负担全部损害赔偿责任，而非相应比例的损害赔偿。
2.比例因果关系说———理论上的突破
比例因果关系，是根据被告行为对于原告的损害原因力的比例确定原告应承担的赔偿责任大小。[12]据此，比例因果关系突破了传统的“全有或全无”的因果关系理论，原告可以只需证明被告过失行为造成被害人死亡或残疾的可能性比例，再按照被告行为对最终损害(死亡或残疾)的原因力大小来计算损害赔偿的具体数额。John Makdisi教授提倡在机会丧失案件中采用比例因果关系说。[13]
需要特别指明的是，比例因果关系中的损害仍是指最终损害(死亡或残疾)，原告证明被告过失行为与损害之间具有因果关系的可能性时，即认定成立因果关系，只是具体的损害赔偿数额是依据因果关系的比例计算得出的。但该理论实践中遇到的最大障碍是，比例因果关系理论须依据统计学上的数据来判断因果关系的比例。该数据一般只是平均数据，并没有考虑个案中患者的体质、年龄等自身情况，实践中存在一定难度。
(三)机会丧失说———重新定义因果关系中的“果”
